干货遗传毒性杂质风险评估简析_伤寒疾病

药研论坛11-12月培训汇总

第20期：药品冻干技术:设备、原理、工艺、优化及案例分析专题培训第21期：药品上市后变更技术研究、申报策略及M4申报资料撰写专题培训第22期：药品技术转移、工艺验证和清洁验证最新要求与合规操作专题培训一、前言遗传毒性杂质（GenotoxicImpurities，GTIs），也称基因毒性杂质，是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变杂质和其他类型的非致突变杂质。其中，致突变杂质（MutagenicImpurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]，其致突变致癌作用机制目前一般认为是线性机制。致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定，致癌性（Carcinogenicity）由动物致癌试验结果和人类致癌性相关证据判定。非致突变性遗传毒性杂质不直接作用于DNA，一般引起染色体畸变，通常为阈值机制，即化合物剂量与效应之间的关系不完全是线性的，在浓度达到一定阈值后才产生相应的毒性作用。阈值机制的存在可能是化合物在与DNA接触前即被降解失活，或产生的损伤一定程度内可被有效修复[2]。随着科学研究的深入，逐步发现阈值机制在非致突变（如苯胺）和致突变（如甲磺酸乙酯EMS）致癌物中都存在。阈值机制在《GenotoxicImpurities：StrategiesforIdentificationandControl》[3]一书第7章节有详细阐述。ICHM7和中国药典版四部通则均
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